Blog

Najbardziej wpływowe Heterocykle na świecie

Najbardziej wpływowe Heterocykle na świecie

Związki heterocykliczne

Związek heterocykliczny, znany również jako struktura pierścieniowa, jest w zasadzie związkiem, który zawiera atomy dwóch różnych elementów jako członków pierścienia / pierścienia. Związki heterocykliczne stanowią prawdopodobnie najbardziej zróżnicowaną i najbardziej znaczącą liczbę rodzin związków organicznych.

Bez względu na funkcjonalność i strukturę, każdy związek karbocykliczny może być przekształcony w różne analogi heterocykliczne przez zastąpienie jednego lub większej liczby atomów węgla w pierścieniu innym elementem. W rezultacie, heterocykle stworzyły platformę do wymiany badań w różnych dziedzinach, w tym między innymi chemii farmaceutycznej, medycznej, analitycznej i organicznej związków heterocyklicznych.

Głównymi przykładami związków heterocyklicznych są większość leków, kwasów nukleinowych, większość syntetycznych i naturalnych barwników oraz większość biomasy, takich jak celuloza i pokrewne materiały.

Klasyfikacja

Chociaż związki heterocykliczne mogą być związkami organicznymi lub nieorganicznymi, większość ma co najmniej jeden atom węgla. Związki te można klasyfikować według ich struktury elektronowej. Nasycone związki heterocykliczne zachowują się w taki sam sposób jak pochodne acykliczne. W rezultacie, tetrahydrofuran i piperydyna są konwencjonalnymi eterami i aminami ze zmodyfikowanymi profilami sterycznymi.

Dlatego badania chemii heterocyklicznej koncentrują się głównie na pochodnych nienasyconych, a zastosowania obejmują nieobciążone pierścienie pięcio- i sześcioczłonowe. Obejmuje to furan, pirol, tiofen i pirydynę. Następna duża grupa związków heterocyklicznych jest skondensowana z pierścieniami benzenowymi, które dla furanu, pirolu, tiofenu i pirydyny oznaczają odpowiednio benzofuran, indol, benzotiofen i chinolinę. Jeśli dwa pierścienie benzenowe są skondensowane, prowadzi to do innej dużej rodziny związków, którymi są dibenzofuran, karbazol, dibenzotiofen i aridyna. Pierścienie nienasycone mogą być klasyfikowane na podstawie udziału heteroatomu w układzie pi, sprzężonym.

Przygotowanie i reakcje

Pierścienie 3-członowe

Heterocykliczne związki z trzema atomami w pierścieniu są o wiele bardziej reaktywne dzięki szczepowi pierścieniowemu. Heterocykle zawierające jeden heteroatom są ogólnie stabilne. Te zawierające dwa heteroatomy występują na ogół jako reaktywne związki pośrednie.

Oksirany, znane również jako epoksydy, są najpowszechniejszymi heterocyklami 3-członowymi. Oksirany wytwarza się przez reakcję nadkwasów z alkenami, z dobrą stereospecyficznością. Oksirany są bardziej reaktywne niż nienasycone etery dzięki wysokiemu stężeniu pierścienia 3-członowego. Reakcje addycyjne zachodzące przez nukleofilowe i elektrofilowe otwarcie pierścienia są najbardziej ogólną klasą reakcji.

Tego rodzaju reakcja bierze udział w działaniu farmakologicznym iperytów azotowych, który był jednym z pierwszych opracowanych leków przeciwnowotworowych. Zamknięcie pierścienia wewnątrzcząsteczkowego, podobnie jak w przypadku środka przeciwnowotworowego, mechloretaminy, tworzy pośredni jon azydoniowy. Utworzony biologicznie aktywny czynnik atakuje proliferujące komórki, w tym komórki rakowe, poprzez hamowanie ich replikacji DNA. Iperyt azotowy został również użyty jako środek przeciwnowotworowy.

W handlu azyrydyna i oksiran są niezbędnymi chemikaliami masowymi przemysłowymi. Na masową produkcję oksyiranu etylen bezpośrednio reaguje z tlenem. Reakcja chemiczna, która jest najbardziej charakterystyczna dla tych pierścieni sprzężonych z 3, polega na tym, że są one podatne na atak nukleofilowych odczynników w celu otwarcia pierścienia, jak pokazano poniżej:

Najczęstsze trójczłonowe związki heterocykliczne z jednym heteroatomem obejmują:

Nasycony Nienasycony
Tiiran (episulfidy) Thiirene
Fosfiran Phosphirene
Epoksydy (oksiran, tlenek etylenu) Oxirene
Azirydyna Azirina
Borirane Borirene

Najczęstsze trójczłonowe związki heterocykliczne z dwoma heteroatomami obejmują diazirydynę jako nasyconą pochodną i diazryninę jako nienasyconą pochodną, ​​jak również dioksiran i oksazyrydynę.

Pierścienie czteroczłonowe

Różne sposoby otrzymywania heterocykli pierścieni 4-członowych pokazano na poniższym schemacie. Proces reakcji aminy, tiolu lub 3-halo z zasadą jest zwykle skuteczny, ale z przeciętnymi wydajnościami. Dimeryzacja i eliminacja są typowymi reakcjami ubocznymi. Inne funkcje mogą również konkurować w reakcji.

W pierwszym przykładzie cyklizacja do oksiranu zawsze konkuruje z tworzeniem się tietanu, ale wyższa nukleofilowość dominuje zwłaszcza, jeśli używa się słabej zasady.

W drugim przykładzie możliwe jest tworzenie zarówno azetydyny jak i azyrydyny, ale widoczne jest tylko to ostatnie. Przykład czwarty pokazuje, że to podejście do tworzenia azetydyny działa dobrze, jeśli nie ma konkurencji.

W trzecim przykładzie sztywna konfiguracja substratu sprzyja tworzeniu oksetanu i zapobiega cyklizacji oksiranu. W przykładach 5 i 6, fotocyclizacje Paterno-Buchi są szczególnie odpowiednie do tworzenia oksetanu.

Sposoby przygotowania heterocykli pierścieni 4-członowych

Reakcje

Reakcje 4-członowy związki heterocykliczne również wykazują wpływ odkształcenia pierścienia. Poniższy diagram pokazuje kilka przykładów. Kataliza kwasowa jest typową cechą różnych reakcji otwierania pierścienia, wykazanych w przykładach 1,2 i 3a. W reakcji 2 tietanu, siarka ulega chlorowaniu elektrofilowemu prowadząc do powstania pośredniego chlorosulfoniowego i podstawienia jonu chlorkowego otwierającego pierścień. W reakcji 3b widoczne są również silne nukleofile otwierające naprężony eter. Reakcje cięcia beta-laktonów mogą zachodzić albo przez katalizowaną kwasem wymianę acylową, jak widać w 4a. Może również mieć miejsce w wyniku pęknięcia alkil-O przez nukleofile, podobnie jak w 4b.

Numer przykładu 6 pokazuje interesujące zjawisko wewnątrzcząsteczkowego przegrupowania orto-estru. Reakcja 6 pokazuje cięcie beta-laktamowe penicyliny G, co wyjaśnia wzmocnioną reakcję acylowania skondensowanego układu pierścieniowego.

Przykłady reakcji 4-członowych związków heterocyklicznych

Najbardziej użyteczne związki heterocykliczne z pierścieniami 4-członowymi są dwie serie antybiotyków, cefalosporyny i penicyliny. Obie serie zawierają pierścień azetydynonowy, który jest również znany jako pierścień beta-laktamowy.
Wiele oksetanów jest badanych jako środki przeciwwirusowe, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne i przeciwgrzybicze. Z drugiej strony, oksetanony są najczęściej stosowane w rolnictwie jako środki bakteriobójcze, grzybobójcze i herbicydowe oraz do produkcji polimerów.
Rodzimy tietan znaleziono w oleju łupkowym, a jego zapachowe pochodne działają jak znaczniki zapachów dla europejskich tchórzy, fretek i nor. Thietanes są stosowane jako środki grzybobójcze i bakteriobójcze w farbie, jako inhibitory korozji żelaza oraz w produkcji polimerów.

Czteroczłonowe pierścienie związków z pojedynczym heteroatomem

Nasycony Heteroatom nienasycony

Heteroatom Nasycony Nienasycony
Siarka Thietane Azete
Tlen Oktetan Oxete
Azot Azetydyna Azete

Czteroczłonowe pierścienie związków z dwoma heteroatomami

Heteroatom Nasycony Nienasycony
Siarka Dithietane Dithiete
Tlen Dioxetane Dioxete
Azot Diazetidyna Diazete

Pierścienie 5-członowe z pojedynczym heteroatomem

Tiofen, furan i pirol są macierzystymi aromatycznymi związkami heterocykli pierścieni 5-członowych. Oto ich struktury:

Nasycone pochodne tiofenu, furanu i pirolu to odpowiednio tiofan, tetrahydrofuran i pirolidyna. Bicykliczne związki utworzone z pierścienia tiofenu, furanu lub pirolu połączonego z pierścieniem benzenowym są znane odpowiednio jako benzotiofen, benzofuran, izoindol (lub indol).
Pirol azotowy zwykle występuje w oleju kostnym, który powstaje w wyniku rozkładu białek przez silne ogrzewanie. Pierścienie pirolowe znajdują się w aminokwasach, takich jak hydroksyprolina i prolina, które są składnikami różnych białek obecnych w wysokich stężeniach w białku strukturalnym więzadeł, ścięgien, skóry i kości oraz kolagenu.
Pochodne pirolu znajdują się w alkaloidach. Nikotyna jest najbardziej znanym pirolem zawierającym alkaloidy. Hemoglobina, mioglobina, witamina B12 i chlorofile tworzą się przez połączenie czterech pirolowych jednostek w dużym układzie pierścieniowym zwanym porfiryną, podobnie jak w przypadku chlorofilu B przedstawionym poniżej.

Pigmenty żółci powstają w wyniku rozkładu pierścienia porfirynowego i mają łańcuch pierścieni pirolowych 4.
Wytwarzanie heterocykli z pierścieniami 5-członowymi
Przemysłowe wytwarzanie furanu przebiega jak pokazano poniżej drogą aldehydową, furfuralową, która jest wytwarzana z pentozy, która zawiera surowce, takie jak kolby kukurydzy. Podobne preparaty tiofenu i pirolu pokazano w drugim rzędzie równań.
Trzeci wiersz równania jeden pokazuje ogólne przygotowanie podstawionych tiofenów, piroli, furanów ze związków 1,4-dikarbonylowych. Rozpoczęto wiele innych reakcji prowadzących do utworzenia podstawionych heterocykli tego typu. Dwie z tych procedur zostały pokazane w drugiej i trzeciej reakcji. Furan jest redukowany przez katalizowane palladem uwodornienie do tetrahydrofuranu. Ten cykliczny eter jest cennym rozpuszczalnikiem, który można nie tylko przekształcić w chlorowcoalkilosulfoniany 4, ale także 1,4-dihalogenobutany, które można stosować do wytwarzania tiolanu i pirolidyny.

Pięćczłonowe pierścienie związków z pojedynczym heteroatomem

Heteroatom Nienasycony Nasycony
Antymon Stibole Stibolan
Arsen Arsole Arsolane
Bizmut Bismole Bismolane
Bor Borole Borolane
Azot Pyrrole Pirolidyna
Tlen Furan Tetrahydrofuran

Pierścienie 5-członowe z heteroatomami 2

Pięcioczłonowymi związkami pierścieniowymi zawierającymi heteroatomy 2 i co najmniej jeden z heteroatomów jest azot, znane jako azole. Izotiazole i tiazole mają atom azotu i siarki w pierścieniu. Związki z dwoma atomami siarki znane są jako ditiolany.

Heteroatom Nienasycone (i częściowo nienasycone) Nasycony
Azot

/azot

Pirazol (pirazolina)

Imidazol (Imidazolina)

Pyrazolidyna

Imidazolidyna

Azot / tlen Isoxazole

Oksazolina (oksazol)

Izoksazolidyna

oksazolidynę

Azot / siarka Izotiazol

Tiazolina (tiazol)

Izotiazolidyna

Tiazolidyna

Tlen / tlen Dioxolane
Siarka / siarka Dithiolane

Niektóre pirazole występują naturalnie. Związki tej klasy wytwarza się przez poddanie reakcji diketonów 1,3 z hydrazynami. Większość syntetycznych związków pirazolowych stosuje się jako leki i barwniki. Obejmują one aminochinę przeciwbólową zmniejszającą gorączkę, fenylbutazon stosowany w leczeniu zapalenia stawów, barwnik włókna i żółtą barwnik spożywczy tartrazynę, a większość barwników wykorzystywanych w fotografii kolorowej jako środków uczulających.

Pierścienie 5-członowe z heteroatomami 3

Istnieje również duża grupa pięcioczłonowych związków pierścieniowych z co najmniej 3 heteroatomami. Jednym przykładem takich związków są ditiole zawierające atom azotu i dwie siarki.

Pierścienie 6-członowe z heteroatomem 1

Nomenklatura stosowana w monocyklicznym związkach pierścienia 6-członowy zawierający azot znajduje się poniżej. Wyświetlane są pozycje na pierścieniu dla pirydyny, cyfry arabskie są bardziej preferowane niż litery greckie, mimo że oba systemy są używane. Pirydony są związkami aromatycznymi dzięki uprzejmości wkładu w rezonansową hybrydę z naładowanych postaci rezonansowych, jak wykazano dla 4-pirydonu.

Dwa główne koenzymy zaangażowane w różne kluczowe reakcje metaboliczne w komórkach, NAD (znany również jako koenzym 1) i NADP (znany również jako koenym II), pochodzą od nikotynamidu.
Większość alkaloidów zawiera strukturę pierścienia piperydyny lub pirydyny, w tym piperynę (stanowi jedną z ostrych składników czarnej i białej papryki) i nikotynę. Ich struktury pokazano poniżej.

Pirydyna, która była kiedyś ekstrahowana ze smoły węglowej, ale teraz jest wytwarzana katalitycznie z amoniaku i alkoholu tetrahydrofurfurylowego, jest kluczowym związkiem pośrednim i rozpuszczalnikiem stosowanym do wytwarzania innych związków. Winylopirydyny są kluczowymi blokami konstrukcyjnymi monomerów z tworzyw sztucznych, a w pełni nasycona piperydyna, pirydyna, są stosowane jako surowiec chemiczny i przetwarzanie gumy.

Farmaceutycznie przydatne pirydyny

Farmaceutycznie użyteczne pirydyny obejmują hydrazyd kwasu izonikotynowego (izoniazyd tuberkulostowy), lek przeciw AIDS znany jako newirapina, nicorandil - środek rozszerzający naczynia krwionośne stosowany do kontrolowania dusznicy bolesnej, fenazopirydynę - przeciwbólowy układ moczowy, jak również przeciwzapalny lek sulfonowy. Diflufenikan, chlopyralid, parakwat i dikwat są popularnymi pochodnymi pirydyny, które są stosowane jako herbicydy.

Pierścienie 6-członowe z 2 lub więcej heteroatomów

Monocykliczny heterocykl o pierścieniu sześcioczłonowym 3 z heteroatomami azotu 2 (diazyny) jest ponumerowany i nazwany jak pokazano poniżej.

Hydrazyd maleinowy jest pochodną pirydazyny stosowaną jako herbicyd. Niektóre pirazyny, takie jak kwas aspergilowy, występują naturalnie. Oto struktury wyżej wymienionych związków:

Pierścień pirazyny jest składnikiem różnych wielopierścieniowych związków o znaczeniu przemysłowym i biologicznym. Ważnymi członkami rodziny pirazynów są fenoksyny, alloksazyny i pterydyny. Farmakologicznie i biologicznie najważniejszymi diazynami są pirymidyny. Cytozyna, tymina i uracyl są 3 zasad nukleotydowych 5, które stanowią kod genetyczny w RNA i DNA. Poniżej znajdują się ich struktury:

Witamina tiamina ma pierścień pirymidynowy i oprócz syntetycznych barbituranów, w tym amobarbitalu, są to powszechnie stosowane leki. Morfolina (macierzysta tetrahydro-1,4-oksazyna) jest wytwarzana na dużą skalę do stosowania jako fungicyd, inhibitor korozji i rozpuszczalnik. Pierścień morfoliny znajduje się również w uspokajająco-hipnotycznym leku trimetozine i niektórych fungicydach, takich jak fenpropimorf i tridemorf. Oto wzór strukturalny dla morfoliny:

Pierścienie 7-członowe

Wraz ze wzrostem rozmiaru pierścienia znacznie wzrasta różnorodność związków, które można uzyskać przez zmianę lokalizacji, typu i liczby heteroatomów. Jednakże, chemia heterocykli z pierścieniami 7 lub większą jest mniej rozwinięta niż heterocyklicznych związków pierścieniowych 6 i 5.
Pierścienie oksepiny i azepiny są kluczowymi składnikami różnych naturalnie występujących produktów przemiany materii organizmów morskich i alkaloidów. Pochodną azepinową, znaną jako kaprolaktam, wytwarza się komercyjnie w masie do użycia w produkcji nylonu-6 jako półproduktu i do produkcji skóry syntetycznej, powłok i folii.
7-członowe związki heterocykliczne z dwoma lub jednym atomem azotu w swoim pierścieniu są strukturalnymi jednostkami szeroko stosowanych psychofarmaceutyków Prazepina (tricykliczny środek przeciwdepresyjny) i środek uspokajający diazepam znany również jako valium.

Pierścienie 8-członowe

Przykłady heterocyklicznych związków w tej klasie obejmują azocan, oksokan i tiocan, przy czym jako odpowiednie heteroatomy stosuje się azot, tlen i siarkę. Odpowiednimi nienasyconymi pochodnymi są odpowiednio azocyna, okokina i tiocyna.

Pierścienie 9-członowe

Przykłady heterocyklicznych związków w tej klasie obejmują azonan, oksonan i tionan, przy czym jako odpowiednie heteroatomy stosuje się azot, tlen i siarkę. Ich odpowiednie nienasycone pochodne to odpowiednio azonina, oksonina i tionina.

Zastosowania związków heterocyklicznych

Heterocykle są przydatne w wielu dziedzinach nauk przyrodniczych i technologii. Jak już widzieliśmy w naszej dyskusji, wiele leków to związki heterocykliczne.

Referencje

IUPAC Gold Book, związki heterocykliczne. Połączyć:

WH Powell: Przegląd rozszerzonego systemu nomenklatury Hantzsch-Widman dla heterocyklonów, w: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe), w: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenclatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, w: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;